충북대 노윤석 교수팀, 지방간염 악화 막는 ‘숨은 브레이크’ 규명

충북대 약학대학 노윤석 교수 연구팀이 대사이상 지방간염(MASH)의 진행을 억제하는 새로운 세포 내 조절 기전 규명에 성공했다.

노 교수팀의 연구결과는 지날 4일  ‘UBE2N deficiency contributes to MASH development via p62-regulated mitophagy and PANoptosis’로 대사·내분비 분야 국제학술지 Nature Metabolism(Impact Factor 27.5, JCR 상위 1.8%)에 게재됐다.

연구에는 Feng Wang 약학과 박사후연구원과 박정수 UC San Diego 박사후연구원(충북대 약대 박사 졸업)가 공동 제1저자로 참여하고, 노윤석 교수가 교신저자를 맡았으며 충북대 약학대학을 중심으로 미국 Cedars-Sinai Medical Center와 UC San Diego 연구진이 공동으로 수행했다. 

대사이상 지방간염은 간에 지방이 축적된 상태에서 염증과 섬유화가 함께 진행되는 질환으로, 심할 경우 간경변이나 간암으로 이어질 수 있다. 그러나 단순 지방간이 지방간염으로 진행되는 과정에서 어떤 세포 내 변화가 결정적으로 작용하는지는 아직 충분히 밝혀지지 않았으며, 현재 상용화된 치료제의 효능에도 한계가 있다. 

연구팀은 지방간염의 진행 과정에서 세포가 단백질에 붙이는 ‘유비퀴틴’이라는 분자 표지에 주목, 사람과 생쥐의 지방간염 간세포에서 K63 연결형 유비퀴틴화를 담당하는 효소인 UBE2N의 발현이 감소해 있다는 사실을 확인했다. 

 또한 간세포에서 UBE2N을 제거한 생쥐에서는 지방간염과 간 섬유화가 뚜렷하게 악화된 반면, UBE2N을 과발현시키자 병리적 변화가 완화되는 것을 확인했다. 연구팀은 UBE2N이 손상된 미토콘드리아를 제거하는 과정에서도 중요한 역할을 한다는 사실을 밝혀냈다. UBE2N은 p62 단백질에 K63 연결형 유비퀴틴 표지를 붙여 p62가 손상된 미토콘드리아로 이동하도록 돕고, p62는 손상된 미토콘드리아를 선택적으로 인식해 제거하는 미토파지를 유도한다.

반대로 UBE2N이 부족해지면 p62가 세포질에 비정상적으로 축적되고, 이로 인해 여러 형태의 세포사멸 경로가 동시에 활성화되는 PANoptosis가 유발되면서 간세포 손상이 증가하고 지방간염의 진행이 촉진되는 것으로 나타났다. 

이번 연구는 손상된 미토콘드리아를 제거하는 미토파지 기능의 저하가 지방간염 악화로 이어지는 구체적인 분자 기전을 제시하고, 이를 조절하는 핵심 인자로 UBE2N을 규명했다는 점에서 의미가 있다. 

노윤석 교수는 “K63 유비퀴틴화는 선택적 자가포식 및 단백질의 이동을 조절하는 방식이어서 그동안 대사질환 연구에서는 주목받지 못했다”며 “이번 연구를 통해 이 방식이 지방간염의 진행을 결정하는 핵심 축으로 작동한다는 것을 확인한 만큼, p62를 겨냥한 새로운 치료 전략의 근거로 활용될 수 있을 것으로 기대한다”고 말했다.